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七年坚持不懈!人工合成胰岛素登顶化学合成之巅

2019-11-01 13:41:04 来源:席岗网 浏览:4782

《科学技术日报》记者张家星

1958年,胰岛素化学结构分析获得诺贝尔化学奖。《自然》发表了一篇评论说:合成胰岛素将是一件遥远的事情。

可能与此同时,遥远的中国已经正式开始了这种“遥远”的东西——合成胰岛素。

几年后,由生物化学研究所、有机化学研究所和北京大学主管技术力量组成的中国团队成功锁定了“远程”位置7年。后来,《科学》杂志发表了几页题为《红色中国胰岛素的全人工合成》的长篇评论。

国际学者认为距离有多远?一个完整的胰岛素分子由51个氨基酸组成,可以理解为51块“拼图”。然而,与立体拼图不同,由于化学键的“相互吸引”,每一块和另一块可以结合在一起,从而创造无限的可能性。一方面,研究人员应该“阻止”错误的组合,同时探索促进正确组合的最佳条件。此外,对于化学合成肽,“51”在当时是一个天文数字。

许多困难使这个“遥远”变得遥远。然而,中国已经用了7年的不懈努力通过合成胰岛素达到化学合成的顶峰。

走出a,b路

这是一条被外国科学家证明理论上不可能的道路。“胰岛素是一种分子量大、结构非常复杂的蛋白质。该分子含有三对二硫键(-s-s-)。胰岛素合成涉及有机合成、化学和生物分析、生物活性等。它的工作量和难度在生物化学和有机化学领域是前所未有的。”参与合成胰岛素研究的北京大学教授叶云华说。

胰岛素一级结构的分子式看起来像两层“衣架”。顶部手柄是二硫键,上链(链A)和下链(链B)通过两个二硫键连接。

美国化学家考斯曼曾经从相对概率的角度计算出,如果将甲、乙链用作合成元素,甲、乙链不仅可以在a1b1中结合,还可以以anbm和其他可能的方式结合,这使得甲、乙链“随机碰撞”后有无限的可能性,因此正确胰岛素结构的可能性非常小。这种证明和其他尝试的失败使西方学者对胰岛素的合成持悲观态度。

悲观主义者通常是对的,乐观主义者通常是成功的。

中国队的乐观不是被动的水。叶云华回忆说,1959年初,上海生物化学研究所邹承鲁研究组的杜宇昌、张尚友等人开始探索天然胰岛素的分离和重组。在他们关于拆卸和组装的研究中多次失败之后,1959年3月出现了一个好迹象:氧化和拆卸的胰岛素A和B链的混合物可以显示出天然胰岛素0.7%-1%的活性。

事实胜于雄辩。混合物的活性百分比远远高于概率分析。通过在适当条件下氧化还原的α和β链,生物活性的回收率可达到50%。在1961年发表的一篇相关论文中,研究人员明确指出,“完全苄基化的胰岛素衍生物能够恢复活力的事实表明,胰岛素最终可以通过人工合成的甲链和乙链来合成”。

“从当时的国际学术环境来看,虽然蛋白质合成由于20世纪50年代的代表性工作而成为当时世界生物化学领域的研究热点之一,但相关的探索性工作仍然仅限于少数人。合成蛋白质的研究仍处于初级阶段。”中国科学院上海生命科学研究所生物化学与细胞生物学研究所所长刘晓龙表示,胰岛素合成不仅是一项开拓性工作,也是针对当前形势的开拓性工作。

活动!活动!活动!

1965年9月17日,上海岳阳路320号触动了所有参与研发工作的人的心灵,但只有少数人能够进入现场。

“石蒲萄代表北京大学,张魏军代表有机研究所和生物化学研究所杜宇仓等少数人进行实验,而其他人只能在实验室外等待结果。”叶云华仍然记得他无法进入现场时的焦虑。

最后,杜宇昌走出实验室,手里拿着一个水晶透明的人工合成牛胰岛素晶体。一张经典照片记录了合成的成功。小鼠在注射天然胰岛素和合成胰岛素后出现抽搐。研究人员记录了他们的抽搐时间和状态。小鼠惊厥证明合成胰岛素具有天然胰岛素的活性。

经过一系列测试,最终证明中国团队在世界上首次人工合成了一种与天然胰岛素分子化学结构相同、生物活性完全的蛋白质,生物活性达到天然胰岛素的80%。

“胰岛素合成是一项复杂的系统工程。它是一种生物活性蛋白质,由51个氨基酸通过200多个化学反应合成。合成中的每一步都会影响最终的成败,所以对每一步的反应都必须严格控制。在开始下一步之前,每一步的产品都经过严格的鉴定。”叶云华说道。

活性取决于每个分子基团的状态和位置,所以人工合成的每一步都是对分子基团进行操作,其精确度要求是可以想象的。外部条件、溶液浓度等。不能相差一半。任何步骤都决定了之后的“活动”。

没有高精度仪器和现代光谱分析方法的帮助,如质谱和核磁共振作为判断是非的“锐利的眼睛”,一切都取决于伟大的国家科学研究者工匠的精神。“玻璃滴管的头部被拉得比头发还薄,以便微调溶液的酸碱度。”叶云华清晰地记得一次合成一条链时的实验操作。“粗略调整”后的“精细调整”基于精细ph试纸的颜色。是否再加一滴碱或酸当场讨论。项目组组长王友在现场指导。

在合成过程中,大多数制备的肽段使用两种或多种不同的途径或方法。虽然事先已经仔细计算了获得小肽后的分析数据的理论值,但是在获得结果后,王先生您将不得不亲自用计算尺(当时没有计算器)对其进行检查。”叶云华说道。

"一个错误,你就输了比赛。"刘晓龙用最准确的话总结了这项研究的困难和危险。

这绝不是纯粹的研究兴趣或追求科学发展前沿热点的结果。1961年,时任国务院副总理的聂荣臻在生化研究所的一次视察中说:“如果你这样做,我们将承担最大的责任。合成胰岛素将持续100年。”

“强烈的国家责任感和高度的国家使命感无疑是推动研究人员敢于行动、创新、不怕困难、渴望为国家赢得荣誉的强大精神力量。”刘晓龙说:“正是通过把国家利益放在首位,勇敢地为国家承担责任,研究人员才能以非凡的勇气扩大中国科技发展的格局。”

谈到合成胰岛素,中国人总是为它没有获得诺贝尔奖而斗争。“没有上海胰岛素,没有北京胰岛素,一心一意想出中国的胰岛素,”击中地板的话及其有力的实施说明了一切。可以说,胰岛素的人工合成是诺贝尔奖难以解释的合作成果。

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